哭泣申诉，“这同样也是做人的儿子啊!”崇祯帝因此得出一个结论:忠臣，一定要从孝子中来找。
方以智听这段转述时，距离崇祯帝在煤山自缢已有整整10年了，明朝早已覆亡，新朝已是顺治十一年。《清史稿·方以智传》中写道，听完此言之后，方以智匍匐在地，痛哭失声。
他一定是想到了崇祯帝的音容笑貌，想到了天崩地裂、衣冠沦丧的国仇家恨。
甲申之变，李自成攻破北京城，崇祯自尽，方以智在崇祯灵前痛哭，不愿离去，被抓住，并严刑拷打，“加刑毒，两髁骨见，不屈”，不久李自成兵败山海关，方以智趁乱逃往南方，但却被南明小朝廷排挤，四处流浪，饥寒交迫，但始终不肯投降清朝。1650年，他在广西平乐被吴三桂的手下马蛟麟抓住，史载:“其帅欲降之，左置官服，右白刃，惟所择”，方以智毫不犹豫的走向了右边，表示自己绝不投降。
这么忠诚刚烈之人，连敌人都佩服，方以智被释放，当了和尚。
公元1671年，清康熙十年，方以智再次被捕，从江西押往广东时，途经江西万安惶恐滩头，因疽发卒于舟中。但更令人信服的说法是，方以智行至惶恐滩头，想起前朝文天祥事迹，自沉于惶恐滩以殉国。
还有一种说法，说方以智是反清复明组织“天地会”的创始人，这也是他康熙十年被捕的原因。
方以智忠诚如斯，在著述方面更是有惊人的成就，其传世者以《通雅》五十二卷、《物理小识》十二卷、《药地炮庄》九卷为最有名。其中《物理小识》辑录了各种学科的大量知识，涉及光学、电学、磁学、声学、力学诸多方面，与西方科学家的发现发明大体都在同一时间，有的甚至还提前了半个世纪。
《四库全书总目》称《物理小识》“考证奥博，明代罕与伦比”。《物理小识》传入日本后，日本学者评价为“牛顿之前、中国可以自豪”的关于自然科学的百科全书著作。
方以智撰有多种医学著作，通过传教士的交往，还了解了西医之解剖学，并撰文介绍给国人。
愤而离开南明小朝廷后，浪迹天涯，一度以卖药为生--如果方以智不再继续反清，晚年潜心著述，不过问政治，不冒着危险组织天地会，像黄宗羲他们那样专心著述，那么“明末清初三大思想家”，也许就会变成“四大思想家”了。
忠孝双全，矢志不渝，方以智可称是明末的完人。
其父方孔炤，官至三品，通医学、地理、军事，并且较早地接触西学，主张研习经世致用的知识，任湖广总督时，在剿匪中八战八捷，立下赫赫战功，张献忠诈降时，他竭力反对，8次上书，力陈招抚策略的错误，上司均未采纳，崇祯十二年，张献忠